Endokannabinoidijärjestelmän löytyminen

Endokannabinoidijärjestelmä (ECS) on kohonnut mielenkiintoiseksi fysiologiseksi tutkimuskohteeksi muutamien viime vuosikymmenten aikana. Tutkimuksen myötä ympäri kehoa on löydetty järjestelmään liittyviä reseptoreita, ligandeja ja entsyymejä. Näitä on havaittu niin immuunijärjestelmässä kuin hermostossakin sekä ihossa ja luissa. Yhä useamman tutkimuksen tulokset antavat viitteitä endokannabinoidijärjestelmän ensiarvoisen tärkeästä tehtävästä ihmisen fysiologiassa. Se auttaa muita järjestelmiä säilyttämään tasapainon tilan eli homeostaasin.

Tieteelliset tutkimukset ovat todistaneet tämän järjestelmän moduloimisen fytokannabinoideja (kuten CBD, CBN jne.) käyttäen osoittavan lupaavia vaikutuksia eri konteksteissa. Mutta mistä tämä kaikki sai alkunsa?

Jatka lukemista selvittääksesi, kuka löysi endokannabinoidijärjestelmän ja missä yhteydessä hän huomasi tämän ensiarvoisen tärkeän järjestelmän olemassaolon.

Endokannabinoidijärjestelmän löytyminen

Mielenkiintoista kyllä, löydettiin kannabinoidit ennen itse endokannabinoidijärjestelmää. Itse asiassa olivat nämä molekyylit ensiarvoisen tärkeitä työkaluja homeostaattisen verkoston paljastamisessa. Kannabinoidi CBN:n uskotaan tulleen ensimmäisen kerran eristetyksi 1800-luvun lopulla, minkä jälkeen eristettiin CBD ja THC 1900-luvun puolivälissä. Siitä huolimatta eivät tutkijat onnistuneet osoittamaan näiden kannabinoidien tarkkaa solumekanismia kuin vasta vuosikymmeniä myöhemmin.

THC paistatteli kannabinoiditutkimuksen alkuvuosina parrasvaloissa, suureksi osin johtuen sen psykoaktiivisesta vaikutuksestaan. Ei kestänyt kauaakaan, kun tutkijat löysivät molekyylin hydrofobisen luonteen, mikä tarkoittaa sitä, ettei se imeydy hyvin veteen. Tämä johti heidät hypoteesiin, jonka mukaan kehon rasva vetää THC:tä puoleensa. Sen uskottiin todennäköisesti toimivan epäspesifisesti solukalvoissa sen sijaan, että olisi toiminut suoraan tiettyihin kiinnittymiskohtiin kiinnittyen.

Vaikka tämä hypoteesi kävikin järkeen, käänsivät lisätutkimukset sen täysin päälaelleen. Tehtyään tutkimuksia THC:n synteettisillä vastineilla, alkoivat tutkijat kehittää ajatusta "kannabinoidien" kiinnittymiskohdista.

Sitten vuonna 1988 tunnistivat tutkijat ensimmäisen THC:n vastineen erikoiskiinnittymiskohdan^[1] käyttäen radioleimattuja molekyylejä. William Devane ja hänen kollegansa farmakologian laitoksella St. Louisin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa tekivät tutkimuksia rottien aivoilla. Tämä tutkimus kartoitti tietä Lisa Matsudan ja muiden tutkimukselle, jossa tunnistettiin^[2] CB1-reseptori 1990-luvulla. He tekivät mullistavan löydöksen kloonaamalla "täydentävän" DNA:n, joka koodaa G-proteiinikytkentäistä reseptoria (CB1).

Tätä seurasi pian CB2-reseptorin löytäminen. Sean Munro ja kollegat^[3] hypotesoivat, että ei-psykoaktiivisten kannabinoidien täytyy aikaansaada vaikutuksensa toisen, toistaiseksi tunnistamattoman kannabinoidireseptorin kautta. Vuonna 1993 tutkimustiimi ilmoitti kloonanneensa CB2-reseptorin. He kuitenkin huomioivat reseptorien ilmentämisen puutteen aivoissa löytäen sitä sen sijaan pääosin immuunisoluissa.

Näiden molekyylikohteiden löytyminen on totisesti hyödyksi endokannabinoidijärjestelmän ymmärtämisessä, mutta miten se oikeastaan toimii? Endorfiinejä hyödyntävän endogeenisen opioidijärjestelmän tapaan on endokannabinoidijärjestelmässäkin omat signaloivat molekyylinsä – endokannabinoidit.

Lumir Hanus ja hänen tutkijatoverinsa Jerusalemin heprealaisesta yliopistosta löysivät ensimmäisen endokannabinoidin vuonna 1992^[4]. Tiimi työskenteli tiiviisti Raphael Mechoulamin kanssa, joka on THC:n ensimmäisenä eristänyt tutkija. He hyödynsivät massaspektrometriaa ja ydinmagneettista resonanssispektroskopiaa tunnistaakseen molekyylin, jonka he nimesivät "anandamidiksi", mikä tarkoittaa sanskritin kielellä autuutta. He huomasivat anandamidin toimivan luonnollisena ligandina CB1-reseptorille.

Vasta vuonna 1995^[5] huomasivat tutkijat kannabinoidireseptorin affiniteetin aiemmin tunnettuun molekyyliin. Mechoulam ja hänen tutkijatiiminsä huomasivat 2-arakidonoyyliglyserolin (2-AG) kiinnittyvän näihin reseptorikohtiin ja vahvistivat sen olevan toinen merkittävä endokannabinoidi. Sittemmin muita uusia endokannabinoideja on löydetty, mutta farmakologinen kiinnostus keskittyy kahteen ensimmäisenä havaittuun.

Löytyminen on vasta alkua

Endokannabinoidijärjestelmän tärkeiden osasten löytyminen on johtanut uuteen ajatusmalliin liittyen ihmisen fysiologiaan ja homeostaasiin. Tutkijat etsivät nyt tapoja ottaa kohteekseen endokannabinoidijärjestelmä tarkoituksenaan muuttaa endokannabinoidisignalointia^[6] ihmiskehon eduksi.

Endokannabinoidijärjestelmän löytyminen on myös nostanut esille teorioita, kuten teorian kliinisestä endokannabinoidien puutostilasta, jonka mukaan ihmiset tarvitsisivat oikeanlaisen endokannabinoidiasteen toimiakseen parhaalla mahdollisella tavalla. Vaikka yhä alkuvaiheissaan, vaikuttaa tutkimukset endokannabinoidijärjestelmästä ja sen kemiallisista aktivoijista hyvin lupaavilta. Monia löydöksiä endokannabinoidijärjestelmästä tullaan epäilemättä tekemään lähiaikoina.

Lähteet

[1] William, A., Devane, F. A., & Howlett, A. C. (1988). Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain. Molecular Pharmacology. Published. https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.572.7935&rep=rep1&type=pdf [Lähde]

[2] Matsuda, L. A., Lolait, S. J., & Brownstein, M. J. (1990). Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. https://www.nature.com/articles/346561a0 [Lähde]

[3] Munro, S., Thomas, K. L., & Abu-Shaar, M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. https://www.nature.com/articles/365061a0 [Lähde]

[4] Devane, W. A., Hanuš, L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Stevenson, L. A., Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., & Mechoulam, R. (1992). Isolation and Structure of a Brain Constituent That Binds to the Cannabinoid Receptor. Science, 258(5090), 1946–1949. https://doi.org/10.1126/science.1470919 [Lähde]

[5] Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N. E., Schatz, A. R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B. R., Compton, D. R., Pertwee, R. G., Griffin, G., Bayewitch, M., Barg, J., & Vogel, Z. (1995). Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochemical Pharmacology, 50(1), 83–90. https://doi.org/10.1016/0006-2952(95)00109-d [Lähde]

[6] di Marzo, V. (2018). New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nature. https://www.nature.com/articles/nrd.2018.115 [Lähde]

Lähteet

[3] Munro, S., Thomas, K. L., & Abu-Shaar, M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. https://www.nature.com/articles/365061a0 [Lähde]

[6] di Marzo, V. (2018). New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nature. https://www.nature.com/articles/nrd.2018.115 [Lähde]